基于肠促胰素的胰岛素控制：未来 50 年的发展

肠促细胞酶伦（Incretin）是一类在食物营养液体激发下，由消化系统内消化系统巨噬细胞化学合成消化系统的代谢，可通过倡导β巨噬细胞的甲状腺代谢消化系统、抑制α巨噬细胞不适当的细胞酶升砂糖伦消化系统、抑止肺排空及抑制嗜睡等多个间接地策划各部位皮质醇稳态恒定。

在依然的十年中的，基于肠促细胞酶伦的病患口服，包含细胞酶高皮质醇伦样胺基酸 1（GLP-1）细胞选择性和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抑解毒品，缓解了对 2 同型肾病的主体管理。在此之此前的病患必需包含长效 GLP-1 细胞选择性、GLP-1 小分子和坚实甲状腺代谢以比较简单比例配对的混合解毒品以及表皮植入的可依然输注 GLP-1 细胞选择性的微同型渗透泵。

期望，口服或呼吸道 GLP-1 小分子有可能踏入现实生活。此外，口服促 GLP-1 消化系统剂如通过 G 细胞催化细胞、核能法尼醇 X 细胞（FXR）以及 G 细胞催化胆汁酸诱导细胞（TGR5）在此之此前仍在研究者前期。

GLP-1 与其它肝代谢如 YY 胺基酸、细胞酶高皮质醇伦、肺泌伦、依赖性促甲状腺代谢（GIP）、肠促细胞酶酶胺基酸、细胞酶泌伦，甲状腺活性肠胺基酸（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶诱导胺基酸（PACAP）的结合可能增大 GLP-1 减缓皮质醇和体型的现像。基于肠促细胞酶伦病患在其它课题的运用于也受到愈来愈多的高度重视，如 1 同型肾病、砂糖代谢异常、砂糖尿病、多囊卵巢遗传性、非酒精性三酸甘油酯性肝癌（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性肝炎（NASH）、甚至脑部退行性炎症等之外。

因此，在期望几年基于肠促细胞酶伦的病患可能并不一定局限于 2 同型肾病。这篇文章是 Diabetologia 华尔街日报「期望 50 年」社区活动评论系列中的面的一篇，以纪念活动 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促细胞酶伦病患的「此确和命中注定」

基于肠促细胞酶伦病患的拓展是降砂糖新口服坚实研究者相当事与愿违且不具备纪念性的例子。在消化系统研究者中的面挖掘出，口服和静脉针头后甲状腺代谢消化系统的增大量有所不同，随后挖掘出这一现象的原因是肠促细胞酶伦 GIP 和 GLP-1 的意味著。深入研究者化学合成和制备了这些胺基酸代谢并通过静脉针头至 2 同型肾病病患者，由此挖掘出了 GLP-1 的降砂糖活性。后来，DPP-4 抑解毒品被核能实为大大提高消化系统内 GLP-1 的有效间接地。

现今，有有所不同类同型的 DPP-4 抑解毒品可以使用，尽管其在结构上和解毒代声学太大输别，但这些有机化合物的解毒效学特性和医学大体上相像。各种 GLP-1 小分子已采用有所不同的顺延模式（如交换、三酸甘油酯酸侧链、小分子催化大分子以及制备基于微球的缓效解毒品）。

不一定，GLP-1 小分子可以分为短效（主要操纵餐后皮质醇）和长效（24 每隔具备活性、主要操纵和水皮质醇及减少餐后皮质醇涨落）两种解毒品。有所不同 GLP-1 小分子和 DPP-4 抑解毒品的特性使得基于肠促甲状腺代谢的病患更为为个性化。

基于肠促细胞酶伦病患的充满信心：在此之此前必须注意到的

GLP-1 细胞选择性课题已经有的拓展主要集中的面在长效解毒品（即每周或更为短时间针头一次）和极其便捷的给解毒的系统及针头用者通讯设备。在此之此前，各种一周一次 GLP-1 细胞选择性从未有被引进或所处医学检验前期。鉴于其病患窗陡峭，定义为降砂糖缺点和肺消化系统过敏反应彼此之间的平衡，相比主体的有机化合物，期望的长效 GLP-1 细胞选择性充分来进行治果而过敏反应减少看来不太可能。

其它包含表皮植入的微同型渗透泵，必须连续 6 个月或更为短时间获释艾塞那胺基酸。另外，有些各地区有 GLP-1 小分子和坚实甲状腺代谢以比较简单比例混合的配对剂。这种混合解毒品与个别有机化合物相比优势在于主体上能更为快地操纵砂果糖胆红素（HbA1c）且较 GLP-1 细胞选择性单解毒病患恶心过敏反应显现经常出现率更为极低。

与开发长效有机化合物/解毒品的拓展趋势相对应，大幅度聚焦其病患潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于操纵餐后皮质醇也将踏入近来。期望有机化合物的半衰期较短效解毒品更为短仅有 1 ~2 h，这些有机化合物可能作为长效 GLP-1 细胞选择性或小分子对坚实甲状腺代谢病患的补充。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是恶心和呼吸困难的显现经常出现率更为高。在此之此前，一周一次的口服 DPP-4 抑解毒品也正在研究者中的面。

基于肠促细胞酶伦病患的充满信心：在此之此前还未有注意到的

给解毒的新间接地

静脉针头 GLP-1 必须完全使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 小分子不具备过强的降皮质醇现像，但皮射仍不可使许多病患者皮质醇恢复正常。经过DPP-4 抑解毒品病患，HbA1c

其它给解毒步骤包含：呼吸道解毒品，但肺中的面 GLP-1 的大面积增殖现像可能容许这种步骤；口腔或直肠给解毒，依然从未有太大聚焦，但不太可能在医学实践中的面运用于；GLP-1 这样一来进入消化系统循环的系统（如膀胱或静脉针头）的给解毒间接地在期望可能无需大幅度聚焦。

增强消化系统内 GLP-1 消化系统是期望值得聚焦的意图。在此之此前针对消化系统 L 巨噬细胞 G 细胞催化细胞（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图某种程度必须操纵皮质醇，但操纵皮质醇有效的有机化合物有效性输。其它必需包含营养预负担，主要是细胞质成分。事实上，瘦身动手术后消化系统内 GLP-1 浓度增大了约 5 – 10 倍，这强烈背书激发消化系统内 GLP-1 消化系统的理论依据，但是在此之此前还未有挖掘出理想的激发 L 巨噬细胞消化系统 GLP-1 的步骤。

可以现实，在期望 50 年，基因病患可能降到一个相当多的医学运用于水平。通过基因病患新科技，细胞酶高皮质醇伦原通过基因病患新科技（如来进行腺病毒）转移到其它类同型的巨噬细胞可能会导致消化系统内 GLP-1 消化系统激增。

GIP 细胞选择性和选择性

由于其必须增强餐后激发甲状腺代谢消化系统的病理意味著，GIP 已被认为作为一个潜在的降砂糖口服。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 同型肾病病患者中的面促甲状腺代谢消化系统意味著并不一定微小，甚至有报导 GIP 必须增大细胞酶高皮质醇伦水平。在高皮质醇动物模同型中的面，化学修饰的 GIP 小分子不具备一定的降皮质醇现像，但并不一定能在 2 同型肾病病患者中的面透过测试。

同时，在啮齿类动物模同型中的面，GIP 选择性必须缓解细胞酶岛感性阻挡砂糖尿病拓展，但正因如此地，这类化物也尚为未有在肾病或砂糖尿病病患者中的面透过测试。鉴于 GIP 在倡导甲状腺代谢消化系统和三酸甘油酯沉积之外共存一小相反的现像，我们不可肯定 GIP 细胞选择性或选择性能发挥病患意味著。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类代谢也有降砂糖意味著。在动物模同型中的面，诱导细胞酶高皮质醇伦细胞必须缓解砂糖尿病和甲状腺代谢抵抗。虽然 GIP 和细胞酶高皮质醇伦在 2 同型肾病和砂糖尿病病患者中的面的医学病患中的面看来并不一定能乏善可陈显现出充分的确凿证据，但在之后的未来这些代谢与 GLP-1 联用可能踏入一种一新病患意图。通过产生混合胺基酸，各种细胞可以亚基诱导或绕过。如肺泌酸恒定伦不仅有能诱导 GLP-1 也能诱导细胞酶高皮质醇伦细胞。混合胺基酸的化学合成使口服对有所不同细胞的张力二阶。

三重选择性可意味著于 GLP-1、GIP 和细胞酶高皮质醇伦细胞。某种程度来说，联合胺基酸的意味著不该不错，然而，由于个体代谢意味著的一致性以及每种胺基酸过敏反应的叠加，调整混合胺基酸在结构上使体型和皮质醇操纵降到最佳缺点仍不具备一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是医学此前研究者向医学研究者的过渡，由于共存物种的输别，在消化系统中的面无需调整与有所不同细胞张力彼此之间的平衡以降到最佳缺点。

来自消化系统的其它口服病患内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核能实为最重要的不具备肠促细胞酶伦意味著的代谢，其它消化系统；也的液体也策划了砂糖和能量稳态恒定，从而踏入期望的病患内源性。如；也于 L 巨噬细胞的代谢胺基酸 YY（PYY）不具备过强的抑制嗜睡的现像，可能为病患砂糖尿病和 2 同型肾病缺少另外的间接地。相反，由肺ε巨噬细胞消化系统的肝巨噬细胞，必须倡导饥饿。

因此，骨骼肌肝巨噬细胞的意味著可能踏入减缓体型的有效意图。其他肝代谢，如肺泌伦、细胞酶泌伦、小肠松弛伦、甲状腺活性肠胺基酸以及输卵管腺苷酸环化酶诱导胺基酸在病理浓度下可以激发甲状腺代谢消化系统。因此，某种程度这些代谢可以用做 2 同型肾病的病患。

已经有有研究者说明了，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增大和皮质醇缓解有关，可能是通过内源性消化系统内消化系统 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥意味著。因此，这些细胞也可能踏入通过增大 GLP-1 的消化系统降到病患目标的潜在内源性。之后，愈来愈多的确凿证据说明了消化系统病原体的发生变化必须影响细胞酶岛感性和代谢。因此，恒定消化系统细菌的均是由也可能踏入期望 2 同型肾病的病患意图。

从瘦身手术后病患经验中的面挖掘出的口服病患意图

有大量 2 同型肾病病患者通过输液后使肾病缓解，因此，有医生提显现出输液后可以作为 2 同型肾病病患者甚至一些偏执砂糖尿病病患者的有利的病患意图。但这样一来影响介入病患白石手术后期的发病率风险、吸收不良及其它肺炎，我们并不一定认为在期望 50 年瘦身手术后将一直拓展踏入一种相当多运用于病患大步骤。然而，在此之此前的瘦身手术后必须指导便的研究者，即解码术后体内的的代谢变动情况的口服病患意图。

到在此之此前为止，研究者要点在于肠促细胞酶伦 GIP 和 GLP-1。聚焦瘦身动手术后肾病缓解的前提可能有助于具体其它潜在的保守病患意图的因伦。这些前提包含肝代谢消化系统的发生变化、肺消化系统吸收和胆汁酸消化系统以及消化系统病原体的变动。此外，消化系统消化系统的巨噬细胞因子，如成纤维巨噬细胞酪氨酸 19 和 21，可能内源性瘦身动手术后皮质醇的缓解。使用解毒理学步骤找到手术后导致其它因子的变动可能会大幅度希望缓解皮质醇和体型。

基于肠促细胞酶伦病患的公共安全弊端

关于诱导心动过速（仅有 GLP-1 细胞选择性）的依然有效性，时有发生细胞酶腺炎、细胞酶腺癌、甲状腺癌、大肠癌、小肠炎和肾脏心律不整（saxagliptin 的一项实验中的面）的潜在风险仅有报道。然而，在这之外数据之后仍表明显现出较好的风险收益比。

基于肠促细胞酶伦病患的期望化学疗法

在此之此前，基于肠促细胞酶伦的病患主要局限于 2 同型肾病，但各种研究者从未有表明显现出这些口服在其它化学疗法之外有更为为广阔的充满信心。基于肠促细胞酶伦病患期望的一个具体化学疗法为砂糖耐量破损（IGT）或和水皮质醇破损（IFG）。仅有报道对于砂糖尿病和砂糖代谢破损的成年人，GLP-1 细胞选择性必须公共卫生肾病的时有发生，病患时间数长时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验提示 DPP-4 抑解毒品对砂糖代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并不一定能公认为真正的结核能病，因而也不能常规的口服病患指征，这也是这类成年人口服病患的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的定义太大主观，这种较绝对的归纳步骤在期望无需反思。

妊娠期肾病高血压的妇女、多囊卵巢遗传性妇女、其它 2 同型肾病的高危成年人以及另一类结核能病 NAFLD 和 NASH 也可能从肠促细胞酶伦病患中的面获益。

在此之此前，砂糖尿病的时有发生和流行起来从未有降到了流行起来病的程度。GLP-1 细胞选择性已经有在一小各地区被批准用做病患砂糖尿病，便也有更为多这之外的运用于。GLP-1 细胞选择性主体的mg和剂同型能否减缓体型将证明其为砂糖尿病的终身病患步骤。这种病患的潜在益处（依然体型减缓、阻挡肾病和肾病肺炎包含心甲状腺流血事件）需在大同型医学实验中的面大幅度验证。但结核能病早期的成年人乏善可陈显现出的益处可能并不一定在中晚期组织损伤从未有拓展到凋亡时显现经常出现。

已经有的一些研究者说明了，可以作为 1 同型肾病病患者甲状腺代谢病患的辅助病患缓解病患者皮质醇操纵。这种联合病患在期望 50 年确实必须一直使用还将取决于在其它之外确实太大改进，如免疫病患或闭环甲状腺代谢给解毒的系统。

基于肠促细胞酶伦病患的各种心甲状腺剧情的研究者在此之此前正在透过。如果这些研究者结果表明有心甲状腺之外的获益，即使皮质醇不能微小输别，基于肠促细胞酶伦的口服可能在心甲状腺结核能病病患中的面运用于相当多。然而，到在此之此前为止已将的心甲状腺剧情检验未有表明显现出 DPP-4 抑解毒品有微小的肾脏庇护所意味著，一小原因可能是研究者设计、治疗必需和检验一段时间内的即便如此。依然病患或 GLP-1 小分子确实也乏善可陈如此现在还尚为不一致。

之后，脑部退行性炎症期望可能踏入基于肠促细胞酶伦病患的一个化学疗法。大量的研究者证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他脑部退行性结核能病的动物模同型中的面病理学和功能给予缓解。已经有，也有报道帕金森氏症病病患者的知觉和运动障碍也太大缓解，从而提示基于肠促细胞酶伦解毒品在这一课题的病患潜力。

如何充分来进行肠促细胞酶伦课题今后的研究者？

自 GLP-1 首次核能实为甲状腺代谢促泌剂已依然 30 年。许多药理学的引介和病患步骤来自于一些坚实研究者。然而，有关 GLP-1 相当多的生物科学现像中的面许多新弊端将在期望给予解法。期望 50 年，我们希望注意到更为多基于 GLP-1 及相关胺基酸特性的病患步骤，随着化学疗法的范白石缩减而不必仅有限于降砂糖病患，根据病患者的无需必需最佳的病患步骤。依然从未有显现经常出现了许多令人惊叹的结果，期望一些显现出人意料的挖掘出可能极其倡导该课题的大幅度拓展。

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编辑： 杨茜